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看完这些你就知道雷帕霉素的作用机理了
  雷帕霉素通过不同的细胞因子受体阻断信号传导,阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程,雷帕霉素可阻断T淋巴细胞和B淋巴细胞的钙依赖性和非钙依赖性的信号传导通路。
 
  雷帕霉素和FK506一样,结合在相同的免疫亲和蛋白(immunophilin)FKBP12上,形成RAPA-FKBP12复合物,这种复合物不能与钙调素结合,并且雷帕霉素亦不抑制T细胞的早期激活或直接减少细胞因子的合成。这种复合物的靶蛋白早是在酵母菌中被确定,称为TOR1和TOR2。
 
  研究发现雷帕霉素能抑制70-KDaS6激酶(p70S6K)的活性,该酶与细胞周期中的许多关键的不同细胞过程有密切的关系。
 
  但是在无细胞体系(cell-freesystem)中,RAPA-PKBP复合物却不能抑制p70S6K的活性,亦即RAPA-PKBP复合物与p70S6K之间无直接的相互作用,故推测雷帕霉素可能作用于p70S6K之前的过程,抑制其他激酶或激活磷酸酶,其结果是雷帕霉素至少抑制二种底物:
 
  ①促进蛋白合成的S6核糖体蛋白,
 
  ②诱导增殖细胞核抗原(PCNA)基因的转录诱导的cAMP反应元件调节因子(CREM)。雷帕霉素对DNA多聚酶δ来说是一种必要的过程因子,同时在细胞进入S期的过程中亦是需要的。
 
  雷帕霉素能降低细胞周期依赖性激酶(cdk)和细胞周期蛋白(cyclin)复合物激酶的活性。细胞周期全过程需要不间断的cdk和cyclin复合物的活化。
 
  雷帕霉素对cdk2、cdk4、cyclinD和cyclinE的蛋白水平无任何影响,但却能降低cdk4-cyclinD和cdk2-cyclinE复合物的激酶活性。
 
  在G1期的中晚期进程中,这些激酶的活性包括从cyclin-cdk复合物中去除cyclin依赖的激酶抑制因子p27kip1,雷帕霉素通过抑制了cyclin-cdk复合物激酶的活性,从而预防了p27的清除,阻断了cdk4-cyclinD和cdk2-cyclinE复合物的活化,结果导致之后的细胞进程被抑制:视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的过磷酸化和Rb-E2F复合物的分离。E2F转录因子的活化降低导致了细胞周期蛋白cdc2、cyclinA以及转录活性需要的丝氨酸/苏氨酸激酶的下调。
 
  雷帕霉素对在细胞周期中有关键作用的原癌基因Bcl-2的转录有抑制作用,Bcl-2的表达减少可促使活化的淋巴细胞凋亡。
 
  雷帕霉素也可预防CD-28介导的IKBα的下调,抑制了c-rel的细胞核易位。c-rel是一种CD-28反应元件调节子结合因子,能使IL-2的基因表达持续下调。
 
  此外,雷帕霉素对细胞由G1期至S期的发展的干扰作用,在体外实验证实它不是一种有效的细胞因子合成mgm集团检测线路网址,而是对活化T细胞和B细胞的生长因子和细胞因子等产生相反作用。RAPA不局限于对免疫系统的细胞产生作用,它亦能抑制平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞等的增殖。
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